항생제 내성 원인과 대처법

항생제란?

 

항생제는 미생물이 생성한 물질로, 다른 미생물의 성장을 저해하여 항균작용을 나타내며 인체에 침입한 세균의 감염을 치료합니다. 작용기전, 항균범위 등에 따라 다양하게 분류될 수 있습니다. 각각의 약리학적 특성, 항균범위, 작용기전, 내성 양상, 약물 상호작용 등을 고려하여 의사의 처방에 따라 사용됩니다. 항생제의 오남용을 방지하기 위해 환자와 전문가 모두 주의가 필요합니다.

 

항생제 종류 및 부작용, 오구멘틴

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항생제 내성

항생제 내성은 세균이 특정한 혹은 많은 종류의 항생제의 영향을 받지 않고 증식할 수 있는 능력을 의미하며, 크게 세균이 이미 가지고 있는 유전자에 기인하는 내재내성(intrinsic resistance)과, 유전자 돌연변이나 내성유전자의 수평전달(horizontal gene transfer)을 통해 나타나는 획득내성(acquired resistance)으로 구분합니다. 수평 전달을 통해 여러 세균으로 전파될 수 있는 내성유전자들을 최근에는 레지스톰(resistome)이라 정의하여, 자연계에 존재하는 내성유전자 전체를 일컫기도 합니다. 항생제 내성세균은 항생제가 존재하는 환경에서 감수성세균에 비해 증식할 가능성이 높기 때문에 항생제의 오남용은 레지스톰 유전자의 증폭을 야기합니다. 또한 자연계에서는 형질전환, 형질도입, 접합을 통한 유전자의 수평전달이 빈번하게 일어나기 때문에 이미 존재한 내성유전자뿐 아니라 돌연변이에 의한 내성유전자도 널리 전파될 수 있습니다. 최근에는 여러 가지 항생제에 대한 내성유전자를 동시에 갖게 된 다제내성(multidrug-resistant) 세균도 등장하고 있어 인류의 보건에 중대한 위협이 되고 있습니다.

 

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보편내재내성

항생제가 존재할 때 세균은 다양한 형태의 스트레스 반응을 통해 항생제의 독성으로부터 스스로를 보호합니다. 세균이 가지고 있는 다양한 형태의 스트레스 반응은 항생제에 대한 내성으로 나타날 수 있으며, 보편스트레스반응(general stress response)의 일환으로 항생제 내성을 나타내게 됩니다. 이러한 경우를 포괄적으로 보편내재내성이라 정의하는데, 항산화스트레스반응이나, 긴축반응(stringent response), H2S 생성, 집락변이체(colony variant) 생성 등이 알려져 있습니다.

 

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특수내재내성

많은 종류의 항생제는 미생물로부터 얻어지며, 이들은 서식환경에서 경쟁하는 다른 세균을 억제하기 위해 분비합니다. 항생제를 생산하는 세균이 자신이 생산하는 항생제에 대해서는 내성을 가져야 하므로 내성 유전자를 반드시 가지고 있어야 합니다. 대표적인 예로, streptomycin 생산균인 Streptomyces griseus가 가지고 있는 AphD와 clavulanic acid를 생산하는 Streptomyces clavuligerus가 가지고 있는 베타락탐분해효소(β-lactamase)를 들 수 있습니다. AphD는 streptomycin에 인산기를 전달하여 streptomycin을 불활성화시키는 효소이고, 베타락탐분해효소(β-lactamase)는 베타락탐계(β-lactams) 물질의 베타락탐 환을 절단하는 가수분해 효소입니다. 진화적으로 이들이 어떠한 방식으로 획득되었는지는 알 수 없으나 이와 같은 내성유전자는 자신이 만들어내는 특정 물질에 대해서만 내성을 나타내므로, 특수내재내성으로 정의합니다.

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획득내성

현재 항생제 내성에서 가장 중요한 문제는 특수내재내성 유전자가 다른 세균에 전파되거나 혹은 유전자의 돌연변이를 통해 항생제를 생산하지 않는 세균이 내성유전자를 획득하는 경우로, 이러한 방식의 내성을 획득내성이라 정의합니다. 현재 다양한 세균에서 베타락탐분해효소가 발견되는 현상은 베타락탐계 항생제의 지속적인 사용과도 무관하지 않으며, 돌연변이에 기인한 분자진화를 통한 획득내성 가능성을 배제할 수는 없지만 기존 내성유전자의 수평이동에 의한 획득내성으로 보는 견해가 많습니다. 수평이동에 의한 획득내성과는 달리, 돌연변이에 의한 주요 획득내성 기전은 크게 두 가지로 나눌 수 있는데, 항생제의 표적을 변형시키는 방식과 항생제의 유효농도를 줄이는 방식이 있습니다. 항생제의 유효농도를 줄이는 방식으로는 약제의 배출 증가, 약제의 유입 감소, 약제의 불활성화를 들 수 있습니다. 이 외에도 대사회피를 통해 항생제의 영향을 받는 대사 경로를 우회하기 위해 생리적 특성을 조절하는 기전도 주요 획득내성 기전의 하나로 인식됩니다.

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내성에 대한 대책

항생제 내성에 대한 대책은 두 가지로 요약할 수 있습니다. 항생제의 적절한 사용으로 내성균의 출현을 최소화하고 적극적인 감염관리를 통하여 내성균의 전파를 방지하는 것입니다. 항생제의 적절한 사용이란 항생제 투여가 필요한 세균 감염증에만 항생제를 사용하고, 항균력·내성유도성·약물동력학적 특성·부작용·약가 등에 근거하여 가장 적절한 항생제를 선택하고, 권장되는 용량과 치료기간을 지키는 것입니다. 세균 감염증이 없는 '발열' 환자에게 항생제를 투여하는 일은 없어야겠고, 항생제를 불필요하게 장기간 사용하는 것은 절대 피해야 합니다. 중증 환자에게 경험적으로 항생제를 투여하기 시작하였더라도 세균 감염증의 증거가 없으면 바로 중단하여야 하고 초기에 광범위 항생제를 사용하더라도 미생물 검사 결과가 나온 후에는 좁은 항균범위를 갖는 항생제로 변경 투약하는 단계적 축소 치료(de-escalation therapy)를 적용합니다. 하지만 항생제를 조기에 종료하면 일부 살아남은 세균이 내성을 획득할 수 있으므로 감염증 별로 권장되는 치료기간은 지켜야 합니다.

최근 항생제의 권장 치료기간이 많이 짧아지고 있으므로 항상 최신자료를 참조하도록 합니다. 또한, 항생제를 저용량 사용하는 것은 오히려 내성 발생을 유도하므로 반드시 권장되는 용량을 투여하여야 합니다. 항생제를 선택할 때 최근 강조되는 것 중 하나는 내성유도성의 문제입니다. 단순히 살균력을 갖는 용량을 투여하는 것이 아니라 내성유도를 방지하는 용량을 투여하는 방법과 항균력이 같다면 내성유도성이 낮은 항생제를 사용하자는 것입니다. 카바페넴 내성이 문제가 된다면 카바페넴의 사용을 가능한 줄이기 위하여 ESBL 생산 균주에 의한 감염증 치료에 내성 기전이 다른 티제사이클린(tigecycline) 등의 항생제를 선택하는 것도 대안이 될 수 있습니다.